หลังจากการเสด็จสวรรคตของสมเด็จพระเจ้าจอห์นที่ 5 แห่งโปรตุเกส ผู้เป็นพระสัสสุระในปีพ.ศ. 2293 พระสวามีจึงขึ้นครองราชสมบัติเป็นพระมหากษัตริย์แห่งจักรวรรดิโปรตุเกส ที่ซึ่งครอบคลุมอาณาเขตถึงทวีปอเมริกาใต้ ในรัชสมัยของพระสวามีทรงตกอยู่ภายใต้อิทธิพลของมาควิสแห่งพอมบาล ผู้ซึ่งเป็นที่ได้รับความไว้วางใจจากสมเด็จพระราชชนนีมาเรีย แอนนา พระเจ้าโจเซฟทรงมอบพระราชอำนาจในการปกครองแก่มาควิสแห่งพอมบาล และเขาได้ใช้อำนาจนี้กำจัดศัตรูทางการเมือง พระนางมาเรียนา บิกโตเรียและพระราชธิดาไม่ทรงนิยมชมชอบในพฤติกรรมและอำนาจของมาควิสแห่งพอมบาลที่มีเหนือพระเจ้าโจเซฟ ในรัชสมัยของพระสวามีได้เกิดเหตุการณ์ครั้งใหญ่ที่ร้ายแรงคือ แผ่นดินไหวในลิสบอน พ.ศ. 2298 ในวันที่ 1 พฤศจิกายน พ.ศ. 2298 ซึ่งทำให้มีผู้เสียชีวิตกว่า 100,000 คน ผลจากมหันตภัยครั้งนี้ส่งผลให้พระเจ้าโจเซฟทรงพระประชวรด้วยโรคกลัวที่ปิดทึบ ซึ่งพระองึ์ไม่สามารถประทับในที่ที่ติดกับผนังได้ ทำให้พระราชวงศ์ต้องย้ายไปประทับที่เมืองอาจูดาโดยประทับในกระโจมบนเนินเขา มาควิสแห่งพอมบาลได้จัดการบูรณะกรุงลิสบอนใหม่

ในปีพ.ศ. 2302 ได้เกิดเหตุการณ์ "เรื่องอื้อฉาวทาวอรา" ซึ่งเป็นเหตุการณ์ลอบปลงพระชนม์สมเด็จพระเจ้าโจเซฟระหว่างเสด็จตามถนนในกรุงลิสบอน พระองค์ทรงถูกยิงที่พระพาหาและผู้บังคับพาหนะได้รับบาดเจ็บ แต่พระองค์ก็ทรงรอดพระชนม์ชีพมาได้ มาควิสแห่งพอมบาลได้สั่งจับกุมคนตระกูลทาวอราซึ่งมีอิทธิพลทางการเมืองที่เป็นปริปักษ์กับรัฐบาลของมาควิสในตอนนั้นและตกเป็นผู้ต้องสงสัย และเขาได้สั่งขับไล่บาทหลวงคณะเยซูอิต ที่ต้องสงสัยว่ารู้เห็นกับการลอบปลงพระชนม์ในเดือนพ.ศ. 2302 ซึ่งทั้งตระกูลทาวอราและคณะเยซูอิตล้วนยเป็นปริปักษ์กับมาควิสทั้งสิ้น มาควิสแห่งพอมบาลได้สั่งประหารตระกูลทาวอราทั้งตระกูล แต่ด้วยการแทรกแซงของพระนางมาเรียนา บิกโตเรียและเจ้าหญิงแห่งบราซิล พระธิดา ทำให้สามารถช่วยชีวิตผู้หญิงและเด็กในตระกูลนี้ได้จำนวนหนึ่ง ทำให้มาควิสไร้ซึ่งผู้ต่อต้านและเขาได้ควบคุมองค์กรสาธารณะต่างๆ และองค์การทางศาสนาและเขาได้กลายเป็นผู้มีอำนาจสูงสุดในประเทศ ส่วนพระเจ้าโจเซฟและพระนางมาเรียนา บิกโตเรียทรงไม่มีอำนาจในการบริหาร

ต่อมาพระสวามีทรงพระประชวรด้วยโรคเส้นพระโลหิตเลี้ยงสมองอุดตัน พระองค์ทรงแต่งตั้งพระนางมาเรียนา บิกโตเรียเป็นผูสำเร็จราชการแผ่นดินแทนพระองค์ในวันที่ 29 พฤศจิกายน พ.ศ. 2319[11] และพระนางทรงดำรงพระอิศริยยศ"สมเด็จพระราชินีนาถ" เรื่อยมาจนกระทั่งพระสวามีสวรรคตในวันที่ 24 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2320[11] หลังจากพระสวามีสวรรคต พระราชธิดาองค์โตได้ครองราชบัลลังก์เป็นสมเด็จพระราชินีนาถพระองค์แรกในประวัติศาสตร์โปรตุเกสคือ สมเด็จพระราชินีนาถมาเรียที่ 1 แห่งโปรตุเกส พระนางทรงให้คำปรึกษาแก่พระราชธิดาทุกเรื่องโดยเฉพาะการปกครอง ช่วงต้นของรัชกาลพระนางมาเรียได้เนรเทศมาควิสแห่งพอมบาลออกจากประเทศ[11]

เมื่อพระราชธิดาครองราชสมบัติ พระนางมาเรียนา บิกโตเรียทรงพัฒนาความสัมพันธ์กับสเปนซึ่งพระมหากษัตริย์สเปนในครั้งนั้นเป็นพระเชษฐาของพระนางคือ พระเจ้าชาร์ลส์ที่ 3 แห่งสเปน สองประเทศได้ลงนามทางการค้าร่วมกันประเทศอาณานิคมแถบอเมริกา พระนางเสด็จออกจากโปรตุเกสในวันที่ 28 ตุลาคม พ.ศ. 2320 โดยเสด็จประพาสสเปนและประทับที่มาดริดในพระราชวังหลวงอลันฮูเลสเป็นเวลาปีกว่า[12] พระนางทรงกระชับความสัมพันธ์กับสเปนโดยให้พระราชนัดดาอภิเษกสมรสกับราชวงศ์สเปน โดยเจ้าชายกาเบรียลแห่งสเปน พระราชโอรสในพระเจ้าชาร์ลส์ที่ 3 อภิเษกสมรสกับเจ้าหญิงมาเรียนา บิกโตเรียแห่งโปรตุเกส พระราชนัดดา และเจ้าหญิงคาร์ลอตา โจวควินาแห่งสเปน อภิเษกสมรสกับเจ้าชายจอห์นแห่งโปรตุเกส พระนางมาเรียนา บิกโตเรียทรงพระประชวรด้วยโรคไขข้ออักเสบโดยต้องทรงประทับรถเข็นบางครั้งในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2321 พระนางเสด็จกลับโปรตุเกสในเดือนพฤศจิกายน ปีเดียวกัน พระนางทรงพระประชวรด้วยโรคพระหทัยวาย[13]และเสด็จสวรรคต ณ พระราชวังหลวงอาจูดา กรุงลิสบอน ประเทศโปรตุเกส สิริพระชนมายุ 62 พรรษา พระศพฝังที่มหาวิหารเซา วิเซนเต